Первичный билиарный холангит — решена ли проблема?

Вестник терапевта № 5 (41), 2019. Аутоиммунные заболевания печени

Абсандзе Кетован Гелаевна — аспирант научно-исследовательского отдела гепатологии ГБУЗ «МКНЦ им А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86.

Винницкая Елена Владимировна — д. м. н., заведующая научно-исследовательским отделом гепатологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: e.vinnitskaya@mknc.ru

Сандлер Юлия Григорьевна — к. м. н., старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела гепатологии ГБУЗ «МКНЦ им А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: y.sandler@ mknc.ru

Сбикина Евгения Сергеевна — младший научный сотрудник научно-исследовательского отдела гепатологии ГБУЗ «МКНЦ им А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: E-mail: e.sbikina@gmail.com

Шкурко Татьяна Всеволодовна — к. м. н, заведующая организационно-методическим отделом по гастроэнтерологии ГБУ НИИОЗММ ДЗМ. 115088, г. Москва, Шарикоподшипниковская ул., д. 9. E-mail: ShkurkoTV@zdrav.mos.ru

Цель обзора: рассмотреть особенности эпидемиологии и патогенеза первичного билиарного холангита (ПБХ), критерии диагностики и проблемы эффективности терапии этого ранее считавшегося неизлечимым заболевания.

Основные положения. ПБХ — хроническое, медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени аутоиммунной природы. Средний возраст манифестации заболевания — 50 лет. ПБХ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50–60% пациентов на момент установления диагноза клинические проявления еще отсутствуют). Препаратом первой линии для терапии ПБХ является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Приведенное нами клиническое наблюдение демонстрирует эффективность лечения УДХК.

Заключение. ПБХ — хроническое заболевание с достаточно долгим бессимптомным течением, неуклонно прогрессирующее к циррозу печени без адекватного лечения. Применение УДХК целесообразно продолжать на протяжении всей жизни с обязательной оценкой эффективности терапии.

Ключевые слова: первичный билиарный холангит, урсодезоксихолевая кислота, обетихолевая кислота.

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — хроническое, медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени аутоиммунной природы, характеризующееся негнойным деструктивным холангитом с поражением в первую очередь внутридольковых и септальных желчных протоков, приводящее при естественном течении к билиарному циррозу печени.

Заболеваемость ПБХ составляет от 15 до 400 случаев на миллион человек. Болеют ПБХ преимущественно женщины в постменопаузальном периоде.

По многочисленным опубликованным данным, одна из тысячи женщин старше 40 лет страдает ПБХ. Средний возраст манифестации заболевания — 50 лет. Более 50% пациентов имеют еще одно аутоиммунное заболевание наряду с ПБХ (целиакию, склеродермию, заболевание щитовидной железы, синдром Шегрена и др.), что отражает общую генетическую предрасположенность.

Для ПБХ патогномонична АМА-серопозитивность в отношении E2-субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса, которая наблюдается более чем в 90% случаев ПБХ (подтверждается методом иммунофлюоресценции и в титре более 1 : 40 или положительным результатом ИФА). При наличии холестаза тест считается высокоспецифичным для ПБХ.

АНА (антинуклеарные антитела) обнаруживаются приблизительно у 30% больных ПБХ. Некоторые АНА высокоспецифичны для ПБХ (> 95%), несмотря на низкую чувствительность. Выявление путем иммунофлюоресцентного окрашивания точек в ядре, указывающего на наличие антител анти-sp100, или перинуклеарных колец, указывающих на анти-gp210-позитивность, помогает диагностировать ПБХ в 5–10% (в зависимости от метода) АМА-серонегативных случаев.

ПБХ в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50–60% пациентов на момент установления диагноза клинические проявления еще отсутствуют).

Слабость и кожный зуд являются наиболее частыми ранними жалобами, присутствующими у 21% и 19% пациентов соответственно. Незначительно выраженные симптомы развиваются у большинства больных в течение 2–4 лет с начала заболевания, в то же время примерно треть больных не имеют клинических проявлений на протяжении многих лет.

Слабость отмечается у 78% пациентов, она отягощает их жизнь. Выраженность слабости не зависит от степени изменений в печени, и в настоящее время нет эффективных методов ее лечения. Появление зуда (в 20–70% случаев), как правило, опережает желтуху на месяцы или годы. Зуд может быть локализованным или общим, чаще более выражен в ночное время. Тяжесть в правом подреберье присутствует примерно у 10% пациентов. Остеопороз развивается примерно у трети больных.

Диагноз ПБХ считается правомерным при наличии двух из перечисленных критериев:

  • повышенной активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (выше 140 ед/моль);
  • наличии антител AMA (титр ≥ 1 : 40);
  • типичной гистологической картине биоптата печени (дуктопения и воспалительные инфильтраты в перипортальных пространствах).

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), являющаяся эпимером хенодезоксихолевой кислоты, составляет 2% от желчных кислот человека и обладает желчегонной активностью. Она снижает уровни билирубина, ЩФ, АЛТ, АСТ, холестерина и IgМ в сыворотке крови.

УДХК обладает несколькими механизмами действия:

  • цитопротективный механизм заключается в вытеснении гидрофобных желчных кислот, разрушающих клеточные мембраны;
  • механизм, усиливающий синтез и активное выделение из гепатоцита желчных кислот;
  • иммуномодулирующее действие направлено на торможение экспрессии на мембранах HLA и ингибирование выброса провоспалительных цитокинов;
  • антиапоптический механизм заключается торможении выхода цитохрома С из митохондрий.

По данным работы, объединяющей анализ трех контролируемых исследований, включавших в общей сложности 548 пациентов, УДХК значительно снижала вероятность пересадки печени или смерти в течение 4 лет. УДХК безопасна и имеет небольшое количество побочных эффектов. У некоторых пациентов отмечаются прибавка в весе, выпадение волос и в редких случаях диарея и вздутие живота.

УДХК продолжает оставаться эффективной при лечении на протяжении 10 лет, замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем ПБХ и развитие варикозного расширения вен пищевода, но неэффективна на поздних стадиях заболевания.

УДХК в дозе 13–15 мг/кг в сутки является препаратом первой линии во всех случаях ПБХ и обычно применяется всю жизнь.

Отсутствие эффекта от терапии УДХК следует рассчитывать по Парижским критериям II (уровень ЩФ превышает 1,5 верхней границы нормы, или АСТ больше 1,5 верхней границы нормы, или уровень билирубина больше 1 мг/дл) (табл.).

В качестве суррогатных прогностических маркеров исхода ПБХ можно использовать повышение уровней билирубина и ЩФ. Надежность других общепринятых биохимических и гематологических показателей как инструментов оценки индивидуального риска прогрессирования ПБХ нуждается в подтверждении. В отсутствие эффективной терапии медианный срок развития обширного фиброза печени составлял приблизительно 2 года.

 

Таблица. Критерии оценки ответа на терапию урсодезоксихолевой кислотой

Таким образом, индикаторы эффективности — нормализация функциональных проб печени по Парижским критериям I, II и регрессия симптомов холестаза.

Для расчета эффективности терапии и для определения прогноза течения заболевания используют прогностическую шкалу GLOBE (Глобальная исследовательская группа по изучению ПБХ). В этой шкале учитываются возраст на момент начала терапии УДХК, уровни общего билирубина, ЩФ, альбумина и тромбоцитов после года терапии УДХК. После ввода этих данных программа рассчитывает процент выживаемости пациента без трансплантации печени в течение 3,5 и 10 лет.

По данным современного анализа международных регистров, 10-летняя выживаемость у получавших УДХК больных близка к 80%. В отсутствие эффективной терапии средний срок развития обширного фиброза печени составлял приблизительно 2 года, но у трети больных на протяжении 4 лет наблюдения сохранялась ранняя стадия заболевания

По результатам некоторых проспективных исследований, за 6 лет цирроз развился у каждого 2-го больного, получавшего пеницилламин или плацебо, тогда как у получавших УДХК это происходило только в 1 из 10 случаев. В клинической практике около трети пациентов адекватно не отвечают на лечение препаратами УДХК.

По данным клинического исследования, проведенного в МКНЦ имени А.С. Логинова в 2017‒2018 гг., адекватный клинический эффект (нормальный уровень ЩФ) как минимум через год от начала терапии был достигнут только у 80 (46,5%) больных из 172.

Несмотря на то что точные причины резистентности к УДХК не выявлены, можно сделать некоторые предположения.

  1. Большинство мужчин (около 76%), принимающих УДХК, адекватно не отвечают на терапию.
  2. Ранний дебют заболевания до менопаузы также может являться фактором резистентности.
  3. Как уже было сказано ранее, УДХК неэффективна на поздней стадии заболевания.
  4. АМА-М2-негативный вариант ПБХ считается более прогностически неблагоприятным, лишь 35% пациентов адекватно отвечают на терапию.

Приведенное ниже клиническое наблюдение демонстрирует эффективность терапии УДХК.

Женщина 54 лет, домохозяйка, обратилась с жалобами на кожный зуд. Из анамнеза пациентки известно, что кожный зуд и слабость появились в 2010 году. Был выявлен повышенный титр АМА-М2, в биохимическом анализе крови холестатический (γ-глутамилтрансфераза (ГГТП)/ЩФ — 338/309) и цитолитический синдромы (АЛТ/АСТ — 76/61). Поставлен диагноз: ПБХ, АМА-М2-позитивный вариант.

Начата терапия УДХК в дозе 750 мг/сутки. Но адекватного ответа на терапию не было, лишь отмечалось снижение интенсивности кожного зуда.

В 2011 году доза УДХК повышена до 1000 мг/кг/сутки. На фоне приема этой дозы у пациентки уменьшились синдромы цитолиза и холестаза.

По результатам проведенных в 2019 году исследований, заболевание не прогрессировало: в биохимическом анализе крови ЩФ — 117 ед/л, ГГТП — 32 ед/л, АЛТ — 22 ед/л, АСТ — 30 ед/л, т. е. в пределах нормы.

При УЗИ органов брюшной полости: эхопризнаки увеличения и диффузных изменений печени. Свободной жидкости в брюшной полости не было. Селезеночная вена не расширена. По данным ЭГДС, у пациентки нет признаков расширения пищевода. Признаки портальной гипертензии отсутствуют, данные за прогрессирование заболевания не получены.

Причины успеха терапии — своевременная постановка диагноза, подбор адекватной дозы препарата. Стоит также отметить, что заболевание началось у пациентки после менопаузы. Женский пол является предиктором адекватного ответа на терапию.

В настоящее время проводится целый ряд клинических исследований по эффективности разных препаратов. Наиболее изучены лекарственные средства, которые снижают токсическое воздействие желчных кислот, ограничивают холестатическое повреждение печени при ПБХ. По механизму действия выделяют препараты:

  • способствующие увеличению скорости выведения желчи (УДХК и norУДХК);
  • подавляющие скорость синтеза желчных кислот: агонисты фарнезодного Х-рецептора — 21-обетихолиевая кислота;
  • ингибирующие обратный захват желчных кислот в кишечнике (Ileal bile acid transporter — IBAT) или ASBT-ингибитор.

Безопасность и эффективность обетихолевой кислоты продемонстрированы в клинических исследованиях. В 3-ю фазу двойного слепого плацебо-контролируемого исследования POISE были рандомизированы 216 пациентов с неполным ответом на лечение УДХК или развитием на нее нежелательных лекарственных реакций. Показано, что обетихолевая кислота, назначаемая совместно с УДХК или в качестве средства монотерапии на 12 месяцев больным ПБХ, статистически значимо снижает уровни ЩФ и общего билирубина по сравнению с плацебо. Среди наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, отмечены кожный зуд, усталость, боль в животе и суставах, головокружение, запоры.

Заключение

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — вялотекущее заболевание с достаточно долгим бессимптомным течением, которое без адекватной терапии приводит к развитию цирроза печени. УДХК в дозе 13–15 мг/кг в сутки является препаратом первой линии во всех случаях ПБХ и обычно применяется всю жизнь. Для расчета эффективности терапии целесообразно применять Парижские критерии II и шкалу GLOBE.

  1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical practice guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J. Hepatol. 2017; 67(1): 145–72. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.022
  2. Masuda J., Omagar K., Miyakawa H., Hazama H., Ohba K., Kinoshita H. et al. Clinical significance of positive immunoblotting but negative immunofluorescence for antimitochondrial antibodies in patients with liver diseases other than primary biliary cirrhosis. Autoimmunity. 2002; 35(2): 135–41.
  3. Mells G.F., Floyd J.A., Morley K.I., Cordell H.J., Franklin C.S., Shin S.Y. et al. Genome-wide association study identifies 12 new susceptibility loci for primary biliary cirrhosis. Nat. Genet. 2011; 43(4): 329–32. DOI: 10.1038/ng.789
  4. Selmi C., Gershwin M.E. Chronic autoimmune epithelitis in Sjogren’s syndrome and primary biliary cholangitis: a comprehensive review. Rheumatol. Ther. 2017; 4(2): 263–79. DOI: 10.1007/s40744-017-0074-2
  5. Leung P.S., Choi J., Yang G., Woo E., Kenny T.P., Gershwin M.E. A contemporary perspective on the molecular characteristics of mitochondrial autoantigens and diagnosis in primary biliary cholangitis. Expert Rev. Mol. Diagn. 2016; 16(6): 697–705. DOI: 10.1586/14737159.2016.1164038
  6. Marzorati S., Invernizzi P., Lleo A. Making sense of autoantibodies in cholestatic liver diseases. Clin. Liver Dis. 2016; 20(1): 33–46. DOI: 10.1016/j.cld.2015.08.003
  7. Tsuneyama K., Baba H., Morimoto Y., Tsunematsu T., Ogawa H. Primary biliary cholangitis: its pathological characteristics and immunopathological mechanisms. J. Med. Invest. 2017; 64(1.2): 7–13. DOI: 10.2152/jmi.64.7
  8. Beuers U., Gershwin M.E., Gish R.G., Invernizzi P., Jones D.E.J., Lindor K. et al. Changing nomenclature for PBC: from 'cirrhosis' to 'cholangitis'. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2015; 39(5): e.57–9. DOI: 10.1016/j.clinre.2015.08.001
  9. Maillette de Buy Wenniger L.J., Hohenester S., Maroni L., van Vliet S.J., Oude Elferink R.P., Beuers U. The cholangiocyte glycocalyx stabilizes the ‘biliary HCO3 umbrella’: an integrated line of defense against toxic bile acids. Dig. Dis. 2015; 33(3): 397–407. DOI: 10.1159/000371864
  10. Gabele E., Brenner D.A., Rippe R.A. Liver fibrosis: signals leading to the amplification of the fibrogenic hepatic stellate cell. Biosci. 2003; 8: d69–77.
  11. LindorD., Gershwin M.E., Poupon R., Kaplan M., Bergasa N.V., Heathcote E.J. AASLD practice guidelines. Primary biliary cirrhosis. Hepatol. 2009; 50(1): 291–308. DOI: 10.1002/HEP.22906
  12. Hirschfield G.M., Dyson J.K., Alexander G.J.M., Chapman M.H., Collier J., Hübscher S. et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut. 2018; 67(9): 1568–94. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315259
  13. Karlsen T.H., Vesterhus M., Boberg K.M. Review article: controversies in the management of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 39(3): 282–301. DOI: 10.1111/apt.12581
  14. Nevens А., Andreone P., Mazzella G., Strasser S.I., Bowlus C., Invernizzi P. et al. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N. Engl. J. Med. 2016; 375(7): 631–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1509840
  15. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей. М.: МИА; 2018. 984 с.
  16. Винницкая Е.В., Абсандзе К.Г., Архипова Е.В., Иванов А.Н., Сбикина Е.С., Сандлер Ю.Г. Первичный билиарный холангит в эпоху урсодезоксихолевой кислоты: достижения и проблемы терапии. Доктор.Ру. 2019; 3(158): 33–9. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-158-3-33-39
  17. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М: Анахарсис; 2005. 176 с.

Абсандзе К.Г., Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Сбикина Е.С., Шкурко Т.В. Первичный билиарный холангит — решена ли проблема? // Вестник терапевта. 2019. № 5 (41). URL: (дата обращения: дд.мм.гггг).

Предыдущая статья


Пациент с аутоиммунным гепатитом: легко ли поставить диагноз?

Цель обзора: рассмотреть наиболее значимые вопросы диагностики и лечения пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ), с которыми...

Читать

Следующая статья


Выбор ингибитора протонной помпы у коморбидного пациента с НПВП-гастроэзофагопатией на клиническом примере

В последние годы практикующим врачам все чаще приходиться сталкиваться с проблемами сочетанной патол...

Читать

Наверх